Genotype- versus phenotype-directed personalization of antiplatelet treatment in Koreans with coronary artery disease undergoing coronary stenting

Abstract

We evaluated the effectiveness of genotype- versus phenotype-directed individualization for use of P2Y12 inhibitors to decrease high on-treatment of platelet reactivity (HOPR). Sixty-five patients undergoing percutaneous coronary intervention for non-ST elevation acute coronary syndromes were randomly assigned to genotype- or phenotype-directed treatment. All patients were screened for the CYP2C19 *2, *3, or *17 alleles by using Verigene CLO assay (Nanosphere, Northbrook, IL, USA). On-treatment platelet reactivity was measured using the VerifyNow P2Y12 assay (Accumetrics, San Diego, CA, USA). 21 CYP2C19 *2 or *3 carriers (65.6%) or 11 patients with HOPR (33.3%), defined as ≥230 of P2Y12 reaction unit (PRU), were given 90 mg ticagrelor twice daily; non-carriers or patients without HOPR were given 75 mg clopidogrel daily. The primary endpoint was the percentage of patients with HOPR after 30 days of treatment. PRU decreased following both genotype- and phenotype-directed therapies (242±83 vs. 109±90, p<0.001 in the genotype-directed group; 216±74 vs. 109±90, p=0.001 in the phenotypedirected group). Five subjects (16.2%) in genotype-directed group and one (3.3%) in the phenotype-directed group had HOPR at day 30 (p=0.086). All patients with HOPR at the baseline who received ticagrelor had a PRU value of <230 after 30 days of treatment. Conversely, clopidogrel did not lower the number of patients with HOPR at the baseline. Tailored antiplatelet therapy according to point-of-care genetic and phenotypic testing is feasible and effective in decreasing HOPR after 30 days.

유전자형 혹은 표현형 현장검사에 의한 개인형 맞춤 항혈소판 치료 후, 잔여 혈소판 활성도가 얼마나 효과적으로 감소되는지를 비교하였다. 2012 년 4 월 2013 년 2 월까지 ST 분절 비상승 급성 관동맥증후군으로 관상동맥 스텐트 시술을 받은 65 명의 환자들을 유전자형 혹은 표현형 맞춤 치료군으로 무작위 할당하였다. 모든 환자에서 Verigene CLO assay (Nanosphere, Northbrook, IL, USA)를 통해 CYP2C19*2, *3, 혹은 *17 단일 염기다형성을 측정하였고, 클로피도그렐에 대한 혈소판 활성도는 VerifyNow P2Y12 assay (Accumetrics, San Diego, CA, USA)를 사용하여 측정하였다. 높은 혈소판 반응성 (High ontreatment platelet reactivity; HOPR)은 클로피도그렐 사용 후 P2Y12 반응단위 (P2Y12 Reaction Unit; PRU)가 230 이상인 경우로 정의하였다. CYP2C19 *2, *3 유전자형을 나타내는 21 명의 환자 (65.6%)들과, HOPR 을 보이는 11 명의 환자들(33.3%)에게 티카그렐러 90mg 을 하루에 두번씩 투여하였고, CYP2C19 *2, *3 유전자형을 나타내지 않거나 HOPR 이 없는 환자들에게는 클로피도그렐 75mg 을 하루에 한번씩 투여하였다. 일차 종점은 항혈소판제 치료 30 일 이후에 HOPR 을 가지고 있는 환자들의 비율이었다. 30 일째 유전자형 맞춤 치료군에서 5 명의 환자 (16.2%)에서, 표현형 맞춤 치료군에서는 1 명(3.3%)의 환자에서 HOPR 을 가지고 있었다 (p=0.086). 양군 모두 시작보다 1 달 후 HOPR 의 빈도가 의미 있게 감소하였으며 (유전자형 맞춤 치료군: 53.1% vs. 16.2%, 치료 1 일 vs. 치료 30 일, p=0.022; 표현형 맞춤 치료군: 33.3% vs. 3.3%, 치료 1 일 vs. 치료 30 일, p=0.012), PRU 도 의미 있게 감소하였다 (유전자형 맞춤 치료군: 242±83 vs. 109±90, 치료 1 일 vs. 치료 30 일, p<0.001; 표현형 맞춤 치료군: 216±74 vs. 109±90, 치료 1 일 vs. 치료 30 일, p=0.001). 티카그렐러를 투여 받은 모든 환자에서 치료 후 30 일에 HOPR 은 관찰되지 않았다. 반면, 클로피도그렐 투여 받은 환자에서는 치료 하루와 30 일 사이에 높은 혈소판 활성도에 차이가 없었다. 결론적으로 유전자형 혹은 표현형 현장검사에 의한 개인형 맞춤 항혈소판제 치료는 임상에서 쉽게 적용할 수 있으며, 치료 30 일 후 HOPR 을 감소시키는 데에 효과적이다.