Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4 as a diagnostic and prognostic indicator in patients with hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma

Abstract

OBJECTIVES: Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4 (ITIH4) is associated with various diseases. We evaluated the diagnostic and prognostic significance of serum ITIH4 levels in healthy controls and patients with chronic hepatitis B (CHB), hepatitis B virus (HBV)-related liver cirrhosis, and HBV-related hepatocellular carcinoma (HCC). DESIGN AND METHODS: The study enrolled 300 individuals (50 healthy controls, 50 with CHB, 100 with HBV-associated cirrhosis, and 100 with HBV-associated HCC). Serum ITIH4 levels were determined by western blot analysis and expressed in densitometry units (DU). RESULTS: ITIH4 levels were higher in CHB (mean: 252.96 DU) and liver cirrhosis (mean: 206.43 DU) patients than in healthy controls (mean: 75.92 DU) and HCC patients (mean: 92.86 DU) (P <0.001). The area under the receiver operating characteristic curve was 0.71 for the diagnosis of HCC in patients with HBV-related liver disease. Multivariate Cox regression analysis showed that large tumor size (>5 cm) was independently associated with overall survival (hazard ratio 5.894, 95% confidence interval 1.373–25.300, P = 0.017). A Kaplan-Meier survival analysis showed significantly worse survival among HCC patients with both low ITIH4 (<80 DU) and a large tumor size compared to that among other HCC patients (P <0.001), and among patients with high AFP (>200 ng/mL) and low ITIH4 compared to that among other HCC patients (P = 0.041). CONCLUSIONS: Serum ITIH4 levels are reduced in HCC patients compared to that in CHB and cirrhosis patients, and low serum ITIH4 levels are associated with shorter survival in HBVassociated HCC patients.

목적: Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4 (ITIH4)은 다양한 질환들과 관련이 있다. 본 연구에서는 정상 대조 군과 만성 B 형간염, B 형간염 연관 간 경변 증, B 형간염 연관 간암 환자들에서 ITIH4 의 진단적, 예후예측 인자로서의 중요성을 평가하였다. 방법: 300 명의 환자들을 대상으로 연구를 진행하였다 (50 명의 정상 대조군, 50 명의 만성 B 형간염, 100 명의 B 형간염 연관 간 경변 증, 100 명의 B 형간염 연관 간암). 혈청 ITIH4 값을 Western blot 분석으로 결정하였고, densitometry units(DU) 으로 나타내었다. 결과: ITIH4 는 만성 B 형간염 (평균: 252.96 DU)과 간 경변 증 (평균: 206.43 DU)에서 정상 대조군 (평균: 75.92 DU), 간암 환자군 (평균: 92.86 DU) 보다 더 높게 나타났다 (P<0.001). B 형간염 연관 간 질환 환자에서 간암 진단을 위한 AUROC 값은 0.71 이었다. 다변량 Cox 회귀 분석을 통해 큰 종양 크기 (>5 cm)가 독립적으로 생존율에 연관이 있음을 확인하였다 (위험도 5.894, 95% 신뢰구간 1.373–25.300, P = 0.017). Kaplan-Meier 생존 분석을 진행 하였을 때, 낮은 ITIH4 값 (<80 DU)과 큰 종양크기 (>5 cm)를 모두 충족시키는 환자들이 그렇지 않은 환자들 보다 유의하게 낮은 생존율을 보였다. 그리고, 높은 AFP 값 (>200 ng/mL)과, 낮은 ITIH4 값 (<80 DU)을 모두 충족 시키는 환자들이 그렇지 않은 환자들보다 낮은 생존율을 보였다 (P = 0.041). 결론: 혈청 ITIH4 값은 만성 B 형간염, 간 경변 증 환자들과 비교하여 간암 환자들에서 감소하는 결과를 보였고, 낮은 혈청 ITIH4 값은 B 형 간염 연관 간암 환자들에서 나쁜 생존율과 관련이 있음을 확인 하였다.