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Studies on the production of IL-1β, TNF-α, iNOS, IL-10, and ROS in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease

Other Title
알츠하이머 동물모델 (APP/PS1 Transgenic Mice)에서 IL-1β, TNF-α, iNOS, IL-10, ROS 생성에 대한 연구
Authors
이, 환구
Advisor
이, 용범
Department
대학원 의학과
Degree
Master (2008)
Abstract
It is well known that excessive brain inflammation cause both acute and chronic neurodegeneration. Our previous study demonstrated the neuroprotective effects of IL-10 in LPS-injected rat cerebral cortex, which was mediated by inhibition of NADPH oxidase activation and pro-inflammatory mediators expression. Here, we observed the expression of pro-inflammatory mediators and IL-10 in the cerebral cortex of transgenic mouse model of AD (APP/PS1). In transgenic mice, microglia and astrocytes were activated synchronously with Aβ deposits and were abundant and closely associated with senile plaques. At 14-17 months, microglia and astrocytes were morphologically damaged and excessively activated. The mRNA and protein levels of IL-1β, TNF-α and iNOS were detected from 3 months, and they were increased with age. The mRNA and protein levels of IL-10 were detectable in 6 month-old transgenic mouse, which is 3 months later than the expression of pro-inflammatory mediators. Double immunoflorescence staining showed that IL-1β, TNF-α and IL-10 expression was localized mainly in Iba1-immunopositive microglia. Reactive oxygen species (ROS) production was detected from 6 months, and there most significantly increased between the ages of 14 months and 17 months. A major subunit of NADPH oxidase, gp91phox protein was localized to Iba1-immunopositive microglia in the APP/PS1 transgenic mice. And also, cerebral cortex of 14, 17 months showed significant decrease in NeuN-positive neurons and MAP2-immunoreactice dendrites. These results suggest that activated microglia surrounding plaques induce excessive production of pro-inflammatory mediators and ROS, leading to neuronal damage.

본 연구에서는 알츠하이머 동물모델 (APP/PS1 Transgenic Mice) 대뇌피질에서 염증성 매개물질인 IL-1β, TNF-α, iNOS, ROS와 IL-10의 발현을 관찰하였다. 유전자이식 생쥐에서 우리는 6개월부터 17개월에 이르기까지 섬유성 아밀로이드 베타 (fibrillar β-amyloid)의 축적이 늘어난다는 것을 확인하였다. 마이크로글리아와 아스트로사이트의 활성화는 아밀로이드 베타의 침착과 같은 양상으로 계속해서 증가되며, 노인성 반 (senile plaque)과 면밀하게 접근되어 나타나며, 14개월에서 17개월의 마이크로글리아와 아스트로사이트는 형태학적으로 손상되어 있으며 과도하게 활성화되어 있었다. IL-1β, TNF-α, iNOS의 mRNA와 단백질 레벨은 3개월부터 확인할 수 있으며 시간에 따라 증가된다. IL-10의 mRNA와 단백질 레벨은 6개월째 유전자이식 생쥐에서 확인할 수 있는데, 이는 염증성 매개물질들의 발현보다 3개월 늦은 것이다. 이중면역형광염색 (double immunoflorescence staining)으로 IL-1β, TNF-α, IL-10의 발현이 Iba1-면역양성을 보이는 마이크로글리아에서 대부분 배치됨을 관찰하였다. 활성산소종 (ROS) 생성은 8개월부터 나타나며 14개월과 17개월 사이에서 두드러지게 증가되었다. NADPH oxidase의 주요 구성물질인 gp91phox 단백질은 Iba1-면역양성을 보이는 마이크로글리아에서 대부분 배치됨을 관찰하였다. 또한, 14개월과 17개월의 대뇌피질에서 NeuN-양성적 뉴론과 MAP2-면역반응적인 수지상 돌기가 상당히 감소되어 있음을 관찰하였다. 이 결과들은 알츠하이머병 뇌조직에서 섬유성 아밀로이드 베타 (fibrillar β-amyloid)의 축적에 따라, 활성화된 마이크로글리아가 염증성 매개물질의 과도한 발현과 NADPH oxidase 활성화에 의한 활성산소종 생성을 유도하여 뉴론의 손상을 야기시킬 수 있음을 보여준다.
Keywords

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Theses > School of Medicine / Graduate School of Medicine > Master
Ajou Authors
이, 용범  |  이, 환구
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