The Effect of Withdrawal of Angiotensin II Blockers on Serum Creatinine and Potassium in Patients with Chronic Kidney Disease

Abstract

BACKGROUND: Renin-angiotensin system (RAS) blockers have been used to delay the progression of various renal diseases, but these medications cause hyperkalemia and the elevation of serum creatinine which impede the continuation of the medications. So far, there have been no data which observe the changes of serum creatinine or serum potassium after withdrawal of the RAS blockers. In addition, no guidelines have been established regarding the continuation of the RAS blockers in case of rapidly rising serum creatinine in patients who have been on these medications more than 2 months. Hence, we sought to determine the changes of serum creatinine, glomerular filtration rate (GFR) and serum potassium after withdrawal of RAS blockers in the current study. METHOD: We retrieved medical records of 1,154 outpatients with chronic kidney diseases (diadetic nephropathy n=574, chronic glomerulonephritis n=580) who received angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACEI) or angiotensin II receptor blockers (ARB) between March 1995 and May 2005. Of these 1,154 patients, 60 patients were found to stop the RAS blocker treatment due to the elevation of serum creatinine (elevated creatinine group, n=37) or hyperkalema (hyperkalemia group, n=23). The end points of the study were the initiation of renal replacement therapy, restart of ACEI / ARB therapy or 6 months after withdrawal of ACEI / ARB, whichever comes first. RESULTS: Sixty patients were enrolled for the study (elevated serum creatinine n=37, hyperkalemia n=23). In the elevated serum creatinine group, the duration of therapy before the withdrawal was 24.9 ± 27.3 months. The serum creatinine and serum potassium values at the point of withdrawal were 4.0 ± 1.8 mg/dL and 5.1 ± 0.9 mEq/L, respectively. After discontinuation of the medications, a decrease in serum creatinine and an increase in GFR were noted at one month. After one month, however, serum creatinine was continuously increased up to 6 months. The mean slope of GFR indicates that the rate of the decline of GFR was lower after the withdrawal of the medications compared to the period before the withdrawal (-0.722 / -1.132 versus -2.108 mL/min/1.73m2/month). In the hyperkalemia group, the duration of therapy before the withdrawal was 23.5 ± 24.0 months. The serum creatinine and serum potassium values at the point of withdrawal were 3.0 ± 1.0 mg/dL and 6.4 ± 0.4 mEq/L, respectively. Significant decrease in serum potassium was noted after withdrawal which was persistent up to 6 months. The transient decrease of serum creatinine, observed in the creatinine group, was not seen in this group. CONCLUSION: It was found that there is a beneficial effect on serum creatinine and GFR in the immediate period after the withdrawal of RAS blockers when such agents were stopped due to a relatively rapid rise in the serum creatinine concentration. The serum potassium levels were consistently decreased after the withdrawal of RAS blockade in both elevated creatinine and hyperkalemia groups. Further studies are required to establish the guideline on the continuation of RAS blockade in patients with rapidly rising serum creatinine levels.

배경: 레닌 안지오텐신계 억제제 (renin-angiotensin system blocker)는 고혈압, 울혈성 심부전, 만성 신 질환의 주요 치료제로 사용되고 있고 여러 만성 신질환 환자에서 신부전의 진행을 늦추는 장점이 있으나 이러한 약제로 인한 고칼륨혈증과 갑작스러운 신장기능의 악화로 약을 중단해야 하는 경우가 생긴다. 약제 시작 후 2개월 내에 발생하는 30%이하의 혈청 크레아티닌 상승은 고칼륨혈증이 발생하지 않을 때는 약제를 계속 사용하면서 경과를 관찰하도록 권유하고 있으나 이 범위를 벗어났을 때는 특별한 지침이 없으며, 또한 약제 중단 후 이러한 고칼륨혈증 및 혈청 크레아티닌 상승이 어떻게 변하는지에 대하여도 임상연구가 부족한 실정이다. 방법: 1995년 3월부터 2005년 5월까지 본원에서 당뇨병성 신병증 및 사구체 신염으로 진단받고 안지오텐신 전환요소 억제제 (angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 및 안지오텐신 II 수용체 차단제 (angiotensin II receptor blocker, ARB) 단독 혹은 병합 투여를 받고 있는 외래환자 1,154명 (당뇨병성 신병증 574명/ 사구체 신염 580명) 중 담당 의사의 판단에 따라 ACEI 혹은 ARB가 신장 기능의 악화 및 고칼륨혈증의 원인으로 판단되어 약제가 중단 된 후 추적관찰이 이루어진 61명 중 병합투여 1명을 제외한 60명의 환자를 대상으로 약제 중단 원인에 따라 크레아티닌 증가군과 고칼륨혈증군 두 군으로 나누었다. 크레아티닌 증가군에는 중단 시점의 혈청 크레아티닌이 중단 전 가장 가까운 (이하 pre-withdrawal 로 표기) 검사 수치의 15% 이상 증가된 환자를 포함시켰으며, 15% 이하이면서 혈청 칼륨이 5.6 mEq/L 이상으로 증가된 환자는 고칼륨혈증 군으로 분류하여 혈청 크레아티닌과 사구체 여과율 및 혈청 칼륨을 비교 관찰하였다. 또한 각 월별 평균 사구체 여과율을 구한 후 중단 6개월 전부터 중단까지의 기울기와, 중단 후부터 6개월까지의 기울기를 구하여 변화 양상을 알아보았다. 연구의 종결시점은 ACEI 혹은 ARB 약제 중단 후 6개월, 약제중단 후 신 대체요법의 개시 혹은 약제의 재투여 중 먼저 오는 시점으로 하였다. 결과: 크레아티닌 증가군은 37명이었고 고칼륨혈증 군은 23명이었다. 크레아티닌 증가군에서 처음 약제의 사용부터 중단까지의 기간은 24.9 ± 27.3개월 이었고 약제 중단 시점의 혈청 크레아티닌은 pre-withdrawal 시점보다 1.1 ± 0.7 mg/dL 증가하였다. 약제 중단 시점의 혈청 크레아티닌은 4.0 ± 1.8 mg/dL이었으며 중단 1개월 후에 3.8 ± 1.9 mg/dL로 감소하는 경향을 보이다가 2개월부터는 증가되어 중단 후 6개월에 5.9 ± 3.4 mg/dL로 중단 시에 비해 유의하게 증가된 소견을 나타내었다. 크레아티닌 증가군의 사구체 여과율의 변화를 보면 중단 시점에 pre-withdrawal 시점보다 8.0 ± 6.9 mL/min/1.73m2 감소하였으며 이때 사구체 여과율은 18.2 ± 10.4 mL/min/1.73m2이었고 중단 1개월 후에 21.2 ± 14.8 mL/min/1.73m2로 유의하게 증가하다가 2개월부터 다시 감소되어 중단 후 6개월에는 15.7 ± 14.2 mL/min/1.73m2로 중단 시에 비해 감소된 소견을 나타내었다. 사구체 여과율의 중단 전 6개월부터 중단까지의 기울기와, 중단부터 중단 후 6개월까지의 기울기는 각각 -2.108 mL/min/1.73m2/month에서 -0.722 mL/min/1.73m2/month로 차이를 보였으며 중단 후 1개월 이후부터 사구체 여과율이 다시 감소되는 소견을 보였기에 중단시를 제외하고 중단 후 1개월부터 6개월까지의 기울기를 알아본 바 -1.132 mL/min/1.73m2/month로 중단전 6개월부터 중단까지의 기울기보다는 역시 완화되는 소견이었다. 크레아티닌 증가군의 혈청 칼륨의 변화를 살펴보면 혈청 칼륨은 중단 시 5.1 ± 0.9 mEq/L에서 중단 후 1개월에 4.7 ± 0.7 mEq/L로 통계적으로 유의하게 감소되어 6개월까지 유의한 감소 소견을 나타내었다. 고칼륨혈증 군에서 처음 약제의 사용부터 중단까지의 기간은 23.5 ± 24.0개월이었고 약제 중단 시점에서의 혈청 칼륨은 6.4 ± 0.4 mEq/L이었다. 혈청 칼륨은 중단 시점에 pre-withdrawal 시점보다 1.0 ± 0.6 mEq/L 증가하였으며 중단 1개월에 4.5 ± 0.6 mEq/L으로 통계적으로 유의하게 감소되어 이후 6개월까지 감소를 나타내었다. 혈청 크레아티닌은 약제 중단 시점에서 3.0 ± 1.0 mg/dL이었고 크레아티닌 증가군과는 달리 중단 시에 비해 중단 1개월 후에 3.0 ± 1.1 mg/dL로 변화가 없었으며 중단 6개월 후에는 4.4 ± 2.6 mg/dL로 중단 시 보다 높은 수치를 나타내었다. 고칼륨혈증 군의 사구체 여과율의 변화를 살펴보면 중단 시점에 pre-withdrawal 시점보다 1.5 ± 3.9 mL/min/1.73m2 감소하였으나 통계적으로 유의하지 않았고 약제 중단 시점의 사구체 여과율은 24.1 ± 12.7 mL/min/1.73m2이었다. 중단 1개월 후에는 25.4 ± 18.6 mL/min/1.73m2로 크레아티닌 증가군과는 달리 사구체 여과율의 일시적인 유의한 증가가 관찰되지 않았고 중단 3개월 후에는 16.2 ± 7.1 mL/min/1.73m2로 유의하게 감소를 보였다. 결론: 만성 신부전 환자에서 ACEI 혹은 ARB에 의한 혈청 크레아티닌의 상승으로 인해 약제가 중단 된 경우에는, 중단 직후 혈청 크레아티닌 및 사구체 여과율이 일시적으로 회복이 되며, 혈청 칼륨은 약제 중단 원인에 관계없이 중단이후 지속적으로 감소되는 것으로 나타났다. 향후 ACEI 혹은 ARB 사용 중 혈청 크레아티닌이 급속히 상승하는 환자에서 약제 중단에 의한 효용성과 약제사용의 지속여부에 관한 지침을 확립하는 데에는 더 많은 연구가 필요하다 하겠다.