Clinical application of chromosomal microarray as a first-tier chromosome aberration test for patients with developmental delay and intellectual disability in Korea

Abstract

BACKGROUND: Chromosomal microarray (CMA) is a cytogenetic diagnostic test for chromosomal abnormalities in many diseases, which can provide the fast and accurate detection of copy-number variations (CNVs). International guidelines recommend specific approaches for the use of CMA as a first-tier clinical diagnostic test for patients with developmental disabilities or congenital anomalies. However, CMA is not used as a general diagnostic test in Korea because Korea’s insurance laws do not allow the use of CMA as a clinical diagnostic method. In this study, I aimed to investigate the clinical utility and limitations of CMA as a first-tier chromosome aberration test for patients with developmental delay (DD), intellectual disability (ID), and autism spectrum disorders (ASD) in Korea. METHODS: Eighty-seven patients with neurodevelopmental disorders (16 ID, 70 DD and one ASD) and 32 patients with both congenital anomalies and symptoms of ID or DD revealed normal conventional G-banded karyotypes and were therefore referred by a clinical geneticist for further chromosomal analysis from December 2012 to July 2016. CMA was performed in a single clinical laboratory on a total of 182 samples from 119 patients and 63 family members of 37 patients. The clinical significance of CNVs and clinical features of patients and family members were studied. RESULTS: The CMA results of 119 patients revealed 36 pathogenic CNVs (30.3%), 11 CNVs of variants of uncertain clinical significance (VOUS) (7.6%), 24 benign CNVs (17.6%), and no abnormalities in 53 patients (44.5%). Among the 63 family members of 37 patients, the CMA results revealed five pathogenic CNVs (8%), five VOUS (8%), 12 benign CNVs (19%), and no abnormalities in 41 cases (65%). In the 11 family members with abnormal phenotypes, the CMA results revealed five pathogenic CNVs (45.5%), two VOUS (18.2%), one benign CNV (9.1%), and three normal results (27.3%). The detection rate for pathogenic CNVs was 30.3% (36/119), which is higher than the average detection rate of previous reports. CONCLUSIONS: In this study, pathogenic CNVs were detected in 36 patients (30.3%) and it was demonstrated that CMA is a very powerful tool with clinical diagnostic utility for patients with DD, ID, ASD, and congenital anomalies. However, there was a limitation of CMA results with VOUS for interpretation for nine patients (7.6%). The significance of VOUS can be improved by further testing through a familial studies and exome sequencing.

배경: 염색체 마이크로어레이 검사(CMA)는 염색체 전체를 고해상도로 빠르고 정확하게 복제수 변이(CNV)를 조사할 수 있는 세포유전학적 진단 검사법이다. 국제적 가이드라인은 발달 장애, 지적 장애, 자폐 범주성 장애, 선천성 기형 환자들에게 우선적 임상 진단 검사로서 적합한 검사법으로 추천하고 있다. 하지만, 국내에서는 건강 보험법상 임상진단 검사로 사용할 수 없어 CMA 검사가 일반적으로 사용되고 있지는 못한 실정이다. 본 연구에서는 CMA 검사가 발달 장애, 지적장애, 자폐 범주성 장애, 선천성 기형 등의 환자에게 우선적 진단 검사로서의 적 유용성과 한계점에 대해 연구하고자 하였다. 방법: 2012 년 12 월부터 2016 년 7 월 동안 염색체 이상이 의심되었으나 염색체 검사에서는 정상 핵형으로 관찰된 환자 119 명을 대상으로 하였다. 이중 87 명은 신경발달장애(발달지연 70 명, 지적장애 16 명, 자폐증 1 명)이고, 32 명은 발달지연이나 지적장애 증상을 가지고 있는 선천성 기형 환자였다. 환자 중 37 명은 가족 검사가 가능한 총 63 명의 환자가족들에 대해 CMA 검사를 실시하였으며, 검사결과를 바탕으로 유전상담을 시행하였다. 결과: 환자 119 명의 CMA 분석 결과 pathogenic CNV 36 명(30.3%), variants of uncertain clinical significance(VOUS) 11 명(7.6%), benign CNV 24 명(17.6%), 정상 53 명 (44.5%)으로 확인되었다. 환자 37 명의 가족들 63 명에 대한 CMA 결과는 pathogenic CNV 5 명 (8%), VOUS 5 명(8%), benign CNV 12 명(19%), 정상 41 명(65%)으로 분석되었다. 환자 가족 중 11 명은 비정상적 표현형을 보였으며 이들의 CMA 분석결과 pathogenic CNV 5 명(45.5%), VOUS 2 명(18.2%), benign CNV 1 명(9.1%), 정상 3 명(27%)로 pathogenic CNV 발견 빈도가 높았다. 환자 총 119 명중 pathogenic CNV 가 36 명으로 30.3%의 높은 빈도로 확인 되었다. 환자군에 따라 신경발달장애 환자 87 명중 22 명으로 25.3%로 확인되나 선천성 기형 환자 32 명 중 14 명에서 확인되어 43.8%의 높은 비율을 확인할 수 있었다. 결론: 본 연구에서 신경발달장애 및 선천성 기형 환자에 대한 CMA 검사결과 30.3%에서 pathogenic CNVs 가 발견되었다. 비록 VOUS 결과의 해석적 한계점 등이 분명히 있지만 CMA 검사가 발달 장애, 지적 장애, 자폐 범주성 장애, 선천성 기형 등의 환자를 대상으로 한 우선적 염색체이상 검사법으로서 매우 유용하다는 것을 시사한다.