Change of Uric Acid and its Clinical Implications

Abstract

"요산은 주로 뇌-심혈관계 위험인자를 많이 가지고 있는 사람들에서 증가되어 있고, 최근 뇌-심혈관계 질환의 새로운 위험인자로 대두되고 있는 대사증후군에서도 종종 증가되어 있으며, 뇌-심혈관계의 발생이나 예후를 예측할 수 있는 인자라고 알려져 있다. 하지만 요산은 우리의 몸에서 매우 강력한 항산화제이다. 한편 우리 몸 산소를 가장 많이 소비하고 산화손상의 주요 기질인 지방산이 풍부한 뇌는 근본적으로 산화손상에 취약하다. 게다가 이러한 산화손상을 일시적으로 받을 수 밖에 없는 급성 뇌경색에서 자유유리기가 폭발적으로 나오는 급성 뇌경색의 허혈‐재개통 시기는 산화손상을 연구하는데 중요하다. 따라서 본 연구는 급성 뇌경색에서 우리 몸의 풍부한 항산화제인 요산의 임상적 의의를 알아보기로 하였다. 이를 위해 1) 급성 뇌경색과 요산변화의 관계를 위한 후향연구(Ajou Stroke Registry를 이용하여 기존의 자료분석), 2) 중등도 이상의 전순환 영역의 급성 뇌경색에서 재개통 여부와 시간에 따른 임상변화와 요산변화를 알기 위한 전향연구, 3) 항산화제로 알려진 알부민을 사용하여 중등도 이상의 중대뇌동맥 영역의 급성 뇌경색에서 재개통 여부와 시간에 따른 임상변화와 요산변화를 알기 위한 임상시험연구를 진행하였다.

1. 후향연구

Ajou Stroke Registry에 등록되어 있는 급성 뇌경색에서 시간에 따른 요산의 변화를 알아보기 위해 증상 발현 후 72시간 내 병원에 내원한 환자들 중, 15일 이내에 요산을 추적 관찰하고 확산강조영상(Diffusion-weighted imaging, DWI)으로 확인된 전순환 영역의 급성 뇌경색 환자 65명을 대상으로 후향연구를 시행하였다. 1주일간의 입원경과에 따라 좋은 경과 군(A군: NIHSS점수가 2점 이상 감소)과 그렇지 않은 군(S군: NIHSS점수가 2점 미만으로 감소, 동일, 증가)으로 나누어 비교 하였다. A군은 26명, S군은 36명이었고, 내원 당시 요산과 초기 NIHSS점수 외에 대상의 다른 특성은 동일하였다. 요산 기저치 (증상발현 약 24시간 후)는5.78±2.55 mg/dl였고 반복 측정한 요산(증상발현 약 7일 후) 은 4.87±1.88 mg/dl로 통계적으로 유의한 요산 감소가 있었다(p<0.001). 요산은 48명에서 감소, 18명에서 증가하였으며 증가한 환자 중 6명은 도중에 신부전이 발생하였다. 요산의 감소변화(첫번째 측정치-두번째 측정치)는 A군과 S군에서 각각 2.0±2.1mg/dl과 0.2±1.5 mg/dl로 차이가 있었다(p=0.001). 입원경과 중 출혈변성이 총 9명이 있었고 A 군 8명, S군 1명이었다(p=0.002). 이들의 대부분(8/9)은 무증상의 점상출혈이었고 S군에 있는 1명만 증후성(symptomatic) 출혈이었다. 급성 허혈성 뇌경색에서 첫 일주일에 요산의 감소변화가 있다. 초기에 임상경과가 좋았던 군은 무증상의 점상출혈 많이 발견되기 때문에 재개통과 관련이 있을 수 있었다. 급성 뇌경색에서 요산변화에 대한 후향연구의 한계를 극복하기 위하여 1) 자연적으로 요산이 증가할 수 있는 대상을 배제 (통풍, 신부전), 2) 시-공간적으로 균일하고 부피가 큰 뇌경색 환자를 대상, 3) 객관적인 재개통의 확인을 위한 방사선학적 검사, 4) 일정한 시간경과에 따른 요산 측정, 5) 요산의 비효소성 대사물인 allantoin 측정 등이 필요하였다.

2. 전향연구

급성 뇌경색에서 시간경과와 재개통에 따른 요산변화를 알아보기 위해, 증상 발현 후 24시간 내 병원에 순차적으로 내원한 급성 뇌경색 환자들을 모집하였다. 모집대상은 DWI로 확인된 전방 순환계의 중등도 이상의 뇌경색(NIHSS 5점이상) 환자로 입원기간 동안 순차적인 임상점수(NIHSS) 및 요산을 측정하였다. 초기 MR혹은 CT혈관촬영을 시행하고 72-96시간에 반복 혈관촬영을 하여 혈관의 재개통 여부를 확인하고 재개통군과 비재개통군으로 구분했다. DWI에서 면적을 구하고 이것의 합과 높이를 곱하여 부피를 구했다. 환자의 일반사항, 입원경과, 14일 후 임상점수(NIHSS), 초기요산변화(기저 요산치 - 48시간 후 요산수치) 및 allantoin을 두 군에서 비교하였다. 시간에 따른 임상점수(NIHSS)와 요산변화를 두 군에서 비교하였다. allantoin 및 뇌경색의 아형, 그리고 뇌경색 부피를 초기요산변화와의 관계로 기술하였다. 모든 기준에 부합한 환자는 총 88명(개통군 45명, 비재개통군 43명) 이었다. 혈전용해 치료가 재개통군에서 높았던 것을 제외하고(p=0.005) 모든 일반사항은 두 군에서 동일하였다. 입원경과에서 재개통환자가 24시간 내 현저한 신경학적회복(10 vs 3명, p=0.044)과 무증상의 출혈성 변성(9 vs 2명, p=0.03)의 빈도가 높았다. 14일 동안 NIHSS의 감소는 재개통군이 4.86±3.79점 비재개통군이 3.12±4.03점 이었고(p=0.045), 초기요산변화는 1.51±1.38 mg/dl와 0.80±1.40 mg/dl였으며(p=0.024), allantoin은 2.00±2.56 μM과 0.40±0.45 μM으로 두 군간에 통계적인 차이가 있었다(p=0.003). 재개통군과 비재개통군은 시간에 따라 NIHSS의 감소가 나타나서 2주 후에 차이가 가장 심해졌다(p=0.048). 시간에 따른 평균적인 요산변화는 처음 48시간 까지는 감소하였다가 이후 증가하는 형태를 보였고, 재개통군에서는 빨리 감소하였다가 빨리 증가하여 이러한 변화가 현저하였다. 48시간 후 재개통군에서 통계적으로 비재개통군에 비해 의미있게 낮아졌으나(p=0.018), 이후 오히려 재개통군에서 증가속도가 빨랐다. 초기요산변화와 allantoin(ρ=0.442; p=0.008) 및 뇌경색부피(ρ=0.399; p=0.001)는 양의 상관관계를 보였다. 중등도 이상의 급성뇌경색에서 요산의 변화는 재개통군에서 더 빨리 감소하였다가 더 빨리 증가하고, allantoin역시 재개통군에서 높았다. 위의 결과에 따라 요산변화는 산화스트레스의 부담 정도를 짐작하는 용도로 사용할 수 있고, 재개통 치료를 하려는 환자에게 요산을 전처치 함으로써 산화손상에 의한 2차적 손상을 줄이는 목적으로 이용을 고려할 수 있다. 하지만 현재까지 고요산증이 인간에게 나쁜 영향을 미친다는 증거들 때문에 비교적 안전한 항산화제인albumin을 투여하면서 재개통 여부에 따라 치료효과와 요산변화의 차이가 있는지 알아보기로 하였다.

3. Albumin 임상시험연구

급성 뇌경색에서 알부민을 투여하면서 혈관 재개통 여부에 따라 치료효과와 초기요산변화의 차이를 알아보기 위해 증상발현 후 12시간 내 병원에 내원하여 재개통 요법을 할 수 없었던 급성 뇌경색 환자들을 대상으로 하여 중등도 이상의 중대뇌 동맥 영역의 뇌경색 환자 50명을 요일에 따라 무작위로 대조군과 알부민군으로 나누었다. 대조군 22명은 식염수를 주입하고 알부민 군 28명은 증상발현 24시간 이내에 40g 혹은 80g의 알부민을 투여하였다. 환자들은 초기요산변화(48시간 후 요산감소변화)를 구하고 방사선학적 검사로 혈관 개폐여부를 확인하였다. 입원 시 대조군과 알부민군의 일반사항과 임상점수(NIHSS)는 차이가 없었지만 알부민 군에서 치료 후 14일째의 NIHSS는 유의하게 감소되었다(p=0.001). 알부민 투여군의 분석에서 혈관이 개통된 환자들에서 뚜렷한 임상적 호전을 보였다(p=0.005). 요산은 대조군에서 기저치5.16±1.59 mg/dl에서 3.79±1.77 mg/dl로 의미있게 감소하였으나(p=0.001), 알부민군에서는 오히려 요산이 상승하였다. 중등도 이상의 급성뇌경색에서 알부민 투여에 의해 초기요산변화는 없고 환자 혈관의 개폐상태에 따라 재개통군 에서만 알부민의 효과가 있다.

급성 뇌경색에서 요산은 초기에 급격히 감소된다. 이러한 감소는 폐색혈관 재개통에 의한 산화 손상을 줄이기 위해 자가 방어적으로 요산을 소비하여 allantoin으로 대사된다. 요산변화로 산화스트레스의 부담 정도를 평가할 수 있고 활성화된 xanthine oxidase를 평가할 수 있다. 또한 요산을 혈관재개통 치료의 전처치 항산화제로 고려해 볼 수 있다. 고용량의 알부민 투여는 초기 뇌경색에서 요산 소비를 줄이고 또 자유유리기에 의한 재관류 손상을 줄일 수 있지만 이미 허혈-재관류기전으로 활성화된 xanthine oxidase에 의한 요산의 생성 과다현상은 막을 수 없고 지속된다. 향후, 요산의 투여가 급성 뇌경색으로 활성화된 xanthine oxidase에 의한 자유유리기 발생에 따른 산화손상을 막을 수 있는 효과적인 치료가 될 수 있다."