Senescent fibroblasts regulate skin pigmentation

Abstract

Cutaneous ageing is an important extrinsic process that modifies the pigmentary system. Because cellular senescence is a fundamental ageing mechanism, we examined the role of senescent cells in ageing pigmentation. METHODS: Biopsies obtained from senile lentigo and perilesional normal skin were assayed for a marker of cellular senescence, p16INK4A. To determine the secretory phenotypes of senescent fibroblasts, we performed microarray, RNA sequencing and methylation array analyses in senile lentigo and senescent fibroblasts. RESULTS: In vivo, senescent fibroblasts accumulated at the sites of age-related pigmentation. Phenotype switching of the cells resulted in the repression of stromal-derived factor 1 (SDF1) by promoter methylation. SDF1 induced melanocyte differentiation via stromal-epithelial interactions, ultimately driving skin pigmentation. Furthermore, the elimination of senescent fibroblasts from pigmented skin using radiofrequency was accompanied by skin lightening, rendering it a potential target for treatment. CONCLUSION: Aged pigmented skin contains an increasing proportion of senescent fibroblasts. Cells with phenotype switching exhibited a loss of SDF1, which stimulates the melanogenic process and thereby contributes to ageing pigmentation. These data may promote the development of new therapeutic paradigms, such as a stroma-targeting therapy for pigmentary disorders.

피부 노화는 색소분비체계가 변형된 중요한 외부 과정이다. 그러한 이유로 근본적인 노화 기전을 노화 색소 침착에서 노화된 세포의 역할을 조사하였다. 방법: 노인성 흑색종과 그 주변피부에서 얻은 생검에서 세포노화 표지자인 p16INK4A에 대하여 분석하였다. 노화된 섬유 아세포에서 분비되는 표현형을 밝히기 위하여 노인성 흑색종과 노화된 섬유 아세포에서 마이크로 어레이, RNA 시퀀싱, 그리고 메틸화 어레이 분석을 진행하였다. 결과: In vivo 상에서 노화와 연관된 부위에 노화된 섬유아세포가 축적되어 있었다. 세포의 표현형 변환으로 프로모터 메틸화에 의한 SDF1의 감소가 나타났다. 이에 따라 간질- 상피 상호작용을 통하여 멜라닌 세포의 분화가 유도되었고, 궁극적으로 피부 색소 침착을 유도했다. 결론: 노화된 피부는 노화 된 섬유 아세포의 비율이 증가하여있다. 표현형 변환을 가진 세포는 SDF1의 발현이 감소되어 있었으며, 이는 멜라닌 생성과정에 작용하여 색소 침착을 감소시킨다. 이 자료는 색소 침착에 대하여 간질 표적치료와 같은 새로운 치료적 패러다임을 제시한다.