Endoplasmic reticulum stress induces CAP2 expression promoting epithelial-mesenchymal transition in liver cancer cells

Abstract

Cyclase-associated protein 2 (CAP2) has been addressed as a candidate biomarker in various cancer types. Previously, we have shown that CAP2 is expressed during multi-step hepatocarcinogenesis: however, its underlying mechanisms in liver cancer cells are not fully elucidated yet. Here, we demonstrated that endoplasmic reticulum (ER) stress induced CAP2 expression, and which promoted migration and invasion of liver cancer cells. We also found that the ER stress-induced CAP2 expression is mediated through activation of protein kinase C epsilon (PKCε) and the promotor binding of Activating Transcription Factor 2 (ATF2). In addition, we further demonstrated that CAP2 expression promoted epithelial-mesenchymal transition (EMT) through activation of Rac1 and ERK. In conclusion, we suggest that ER stress induces CAP2 expression promoting EMT in liver cancers cells. Our results shed light on the novel functions of CAP2 in the metastatic process of liver cancer cells.

Cyclase-associated protein 2 (CAP2)는 간세포암종(Hepatocellular carcinoma)의 바이오 마커 후보 유전자이다. CAP2는 다단계의 간암 발생과정동안 차등 발현되며, 전체 생존 기간(overall survival, OS) 또는 무재발 생존 기간(recurrence-free survival, RFS)이 임상 결과에서 일관되게 상관 관계가 있다. 그러나 간세포암종 진행과정에서 CAP2의 조절이나 작용 기전은 명확히 규명되어 있지 않다. 본 연구에서는 간암세포에서 소포체 스트레스 신호에 의해 CAP2의 발현이 증가하고 그 결과, 상피 간엽 이행(Epithelial-mesenchymal transition)을 유도하는 것을 확인하였다. 소포체 스트레스의 증가는 protein kinase C epsilon (PKCε)을 통해 Activating transcription factor 2 (ATF2)를 활성화시켰고, 활성화된 ATF2는 CAP2 프로모터에 직접적으로 결합하여 CAP2의 mRNA 발현을 증가시켰다. 또한, CAP2는 Rac1 활성화를 통해 ERK를 인산화하여, 간암 세포의 상피 간엽 이행을 촉진하였다. 종합적으로, 본 연구는 간세포암종에서 소포체 스트레스가 PKCε과 ATF2의 순차적인 활성화을 통해 CAP2의 발현을 유도하고, 결과적으로 Rac1-ERK 신호의 활성화를 통해 상피 간엽 이행을 촉진하는 것을 보여주었다. 이를 통해 소포체 스트레스와 CAP2의 상관 관계와 그 기전을 밝히고, CAP2를 간세포암종 바이오마커 후보로써 가능성을 제시하고 있다.