Association between Chronic Hepatitis B Virus Infection and Interleukin-10, Tumor Necrosis Factor-α Gene Promoter Polymorphisms

Abstract

The reasons for the viral persistence of hepatitis B virus (HBV) infection are unknown, but are probably related to host immune factors. Cytokines play significant roles in inflammatory and immune defense. This study was undertaken to investigate the association between HBV infection and polymorphisms of tumor necrosis factor-a (TNF-α) and interleukin-10 (IL-10) gene promoter. We studied 412 Korean patients with HBV infection (72 inactive carriers, 261 chronic hepatitis, 79 liver cirrhosis) and 204 healthy individuals who recovered from HBV infection. We assessed polymorphisms in IL-10 gene promoter (-1082, -819, -592), and TNF-α gene promoter (-308, -238) by single base primer extension assay. The frequency of C/C genotype at position -592 of IL-10 gene promoter was higher in the HBV clearance group than that in the persistence group in univariate analysis (12.7% vs. 7.5%, p=0.036). IL-10 gene promoter -592 C/C genotype was related to clearance of HBV infection in logistic regression analysis after adjusting age and sex (p=0.003). Genotype frequencies of TNF-α gene promoter at positions -308 and -238 were not different between the clearance and the persistence group in univariate analysis, but in multivariate analysis after adjusting age and sex, -308G / -238G homozygotes were associated with HBV persistence (p=0.005). Genotype distributions of both gene promoters in inactive carriers were similar to those in patients with chronic progressive liver disease. In conclusion, both the carriers of -592 A allele in the IL-10 promoter and -308G / -238 G haplotype homozygotes in the TNF-α promoter region have higher risk of persistent HBV infection.

B 형 간염 바이러스(HBV)는 감염 후 다양한 임상 경과를 갖는데, 바이러스 요인 뿐 아니라 숙주 요인도 관여하며, 숙주의 면역 반응에 사이토카인의 역할은 중요한 것으로 여겨지고 있다. Interleukin-10 (IL-10) 및 tumor necrosis factor-α (TNF-α)는 자연면역에서 숙주 반응의 매개자로 중심적 역할을 담당한다. 본 연구는 B 형 간염의 임상 경과와 IL-10 및 TNF-α 유전자 다형성과의 상관성을 알아보고자 하였다. 2002 년 3 월부터 2002 년 12 월까지 아주대학교병원에 내원한 616 명을 대상으로 IL-10 promoter -1082, -819, -592 부위, TNF-α promoter -308, -238 부위의 single nucleotide polymorphism (SNP)를 single nucleotide primer extension assay 를 이용하여 측정하였고, SNP stream 25K 기종을 이용한 전자동화 분석을 시행하였다. 대상 환자들은 간염 경과에 따라 4 군으로 분류하였다. 1 군; 바이러스 제거군(n=204, HBsAg 음성, Anti-HBc 및 Anti-HBs 양성), 2 군; HBeAg 음성 건강 보유자군(n=72, HBsAg 양성, HBeAg 음성, 혈청 transaminase 지속적 정상), 3 군; 만성 간염(n=261, HBsAg 양성, 혈청 transaminase 정상 상한치 2 배 이상 상승 병력), 4 군; 간경변증(n=79). 결과를 요약하면 (1) HBV 감염 후 바이러스 제거군(1군)과 만성화군(2 군, 3 군, 4 군)에서 IL-10 promoter -592 부위 genotype은 AA / CA / CC genotype 이 바이러스 제거군에서 52.5% / 34.8% / 12.7%, 만성화군에서 49.3% / 43.2% / 7.5%였고(p=0.036), A carrier / CC genotype 으로 분류했을때 바이러스 제거군에서 87.3% / 12.7%, 만성화군에서 92.5% / 7.5%로 CC genotype 에서 바이러스 제거가 많았다(p=0.003). (2)IL-10 promoter -1082/-819/-592 haplotype 분석에서 ATA non-carrier 에서 바이러스 제거가 많았다(p=0.003). (3) 나이 및 성별을 보정후 시행한 로지스틱 회귀 분석상 IL-10 -592 CC genotype(p=0.003), IL-10 ATA noncarrier haplotype(p=0.003), TNF-α -308 A carrier(p=0.039), TNF-α -308/-238 non GG haplotype(p=0.007)에서 바이러스 제거가 많았(p=0.098). (4)IL-10 promoter genotype 및 haplotype, TNF-α promoter genotype 및 haplotype 은 HBV 감염후 간질환의 진행과 무관하였다. 결론적으로 IL-10 promoter -592 부위 A carrier 및 TNF-α promoter -308G/-238G haplotype homogygote 에서 HBV 감염 후 만성화가 많음을 알 수 있었다. 향후 IL-10 및 TNF-α 유전자가 HBV 제거 및 간질환 진행에 관련된 주요 면역유전적 요인인지에 대한 검증이 필요하리라 생각된다.