Gonadotropin-releasing hormone agonist treatments reduce aromatase and cyclooxygenase-2 in ovarian endometrioma and eutopic endometium in women with endometriosis

Abstract

Objective: We investigated whether GnRH agonists reduce aromatase cytochrome P450 and cyclooxygenase-2 by direct action in the eutopic endometrium of endometriosis and ovarian endometrioma. Methods: Endometrial specimens and endometriotic tissues were obtained from infertility women undergoing laparoscopic surgery. Biopsy samples of the endometrium were obtained before and after GnRH agonist therapy. The stromal cells of eutopic endometrium in women with endometroisis and ovarian endometrioma were cultured in the presence of GnRH agonist (leuprolide acetate 0, 1, 5, and 10 uM) for 24 hours. The expression of aromatase cytochrome P450 and COX-2 was examined by Western blot. Results: Protein of aromatase cytochrome P450 and COX-2 were decreased in the eutopic endometrium of patients treated with GnRH agonist for 3 months. The stromal cells culture of endometrial explants and ovarian endometrioma with GnRH agonist reduced aromatase cytochrome P450 and COX-2. Phosphorylated ERK was decreased in endometriotic stromal cultures with GnRH agonist. Conclusion: These findings demonstrate that GnRH agonist not only promoted a hypoestrogenic state but also reduced aromatase cytochrome P450 and COX-2 by direct action on eutopic endometrium in patients with endometriosis and ovarian endometrioma.

목적: 성선자극호르몬 분비호르몬 효능제가 자궁내막증의 중요한 병인으로 생각되는 아로마타제와 COX-2에 직접적인 작 용이 있는지를 생체 내 뿐 아니라, 난소 자궁내막종과 자궁내막증 환자의 자궁내막의 기질 세포 배양을 통해 알아보고 자 하였다. 연구방법: 불임 클리닉을 내원한 환자들 중 복강경 수술을 요하는 환자군을 대상으로 전향적 연구를 실시하였다. 복강경 수술 상 난소에 자궁내막종이 보이면 낭종적출술 (enucleation)을 시행해서 낭종벽 (chocolate cyst linings)을 제거하고, 자궁내막 조직은 중기 및 후기 증식기 자궁의 후저부 부위에서 진단적 소파수술을 시행하였다. 기질세포를 분리하여 배양한 후 성선자극호르몬 분비호르몬 효능제 (luprolide acetate 0, 1, 5, and 10 uM)를 첨가하여 24시간 배양하였다. 배양 액을 제거한 기질세포와 채취된 조직에서 아로마타제와 COX-2의 Western blots 시행하여 분석하였다. 결과: 자궁내막증 환자의 자궁내막에서 과발현되던 아로마타제와 COX-2는 성선자극호르몬 분비호르몬 효능제 3개월 치 료 후 Western blot상 감소하였다. 자궁내막증 환자의 자궁내막과 난소 자궁내막종 기질세포 배양에서 Western blot으로 보이던 아로마타제와 COX-2는 성선자극호르몬 분비호르몬 효능제와 배양 후 약간 감소하였다. 자궁내막종 기질세포 배양에서 Western blot상 p-ERK가 성선자극호르몬 분비호르몬 효능제 배양 후 감소되었고 성선자극호르몬 분비호르몬 효능제 용량이 증가함에 따라 감소하였다. 결론: 성선자극호르몬 분비호르몬 효능제가 저에스트로겐혈증 뿐 아니라, 자궁내막증 환자의 자궁내막과 자궁내막종 기 질세포에서 직접 작용하여 아로마타제와 COX-2를 감소시키는 것을 확인하였다. 이에 자궁내막증에서 성선자극호르몬 분비호르몬 효능제의 신호전달 체계 및 작용기전에 대한 연구가 더욱 필요할 것으로 생각된다.