Add on Lamivudine to Adefovir Monotherapy for the Treatment of Lamivudine-resistant Chronic Hepatitis B Patients

Abstract

목적: 라미부딘 내성 B형간염 환자에서 라미부딘과 아데포비어 병합요법이 표준치료로서 권장되고 있다. 그러나 여전히 국내에서 환자의 경제적인 이유 등으로 아데포비어 단독요법이 사용되고 있다. 이번 연구에서는 라미부딘 내성이 발생한 만성 B형간염 환자에서 초기 아데포비어 단독투여 후 라미부딘의 추가투여가 HBV DNA 감소 및 바이러스 돌파 발생에 미치는 효과를 알기 위하여 아데포비어 단독 투여한 경우 및 라미부딘과 아데포비어를 초기부터 병합치료한 경우와 비교하였다.

대상 및 방법: 2004년 1월부터 2009년 4월까지 라미부딘 내성 환자에서 아데포비어를 12개월 이상 투여받은 99명의 환자를 대상으로 하였다. 아데포비어 투여 방법에 따라 3군으로 분류하였다. 아데포비어 단독투여군(1군)은 58명, 초기부터 라미부딘에 아데포비어를 병합투여한 군(2군)은 25명, 초기 아데포비어로 대체한 후 라미부딘을 추가한 환자군(3군)은 16명이었다. 아데포비어는 10mg, 라미부딘은 100 mg을 1일 1회 경구투여하였다. 혈청학 검사는 아데포비어 투여 직전 및 투여 중 3개월 간격으로 측정하였다. HBV DNA는 b-DNA법 및 real time PCR 정량법을 이용한 COBAS TaqManTM HBV test를 이용하였고 YMDD 변이종은 RFMP법을 이용하였다.

결과: 라미부딘 내성이 발생한 만성 B형간염 환자들 중에서 평균 42개월 동안 아데포비어를 단독으로 투여한 58명의 환자에서 바이러스돌파의 1년, 2년, 3년의 누적 발생률은 5.2% (4명), 19%(11명), 25.9% (15명)이었다. 반면에 아데포비어를 초기부터 병합치료한 25명의 환자에서 평균 20.6±5.6개월 치료기간 중 바이러스 돌파가 없었으며 아데포비어를 단독 치료 후 라미부딘을 추가한 16명의 환자에서도 평균 31.8±10.5개월의 치료기간 중 바이러스 돌파가 없었다. 16명의 라미부딘 내성 B형간염 환자에서 초기 아데포비어를 단독으로 투여 후 라미부딘을 추가하기 전 평균 HBV DNA는 4.22log10copies/mL였으며 라미부딘을 추가한 이후 3개월과 6개월에 각각 0.91, 1.93 log10copies/mL의 HBV DNA 양의 감소를 보였다.

결론: 라미부딘 내성 만성 B형간염 환자에서 구원치료로 아데포비어 단독치료를 시행한 환자에서 이후에 라미부딘의 추가는 아데포비어 내성발생의 억제에 있어 내성발생 초기부터 라미부딘과 병합치료를 시행한 환자와 비슷한 효과를 보였다.

Background/Aims: Add on adefovir (ADV) to ongoing lamivudine (LAM) has been recommended as a standard therapy for the treatment of LAM resistance. In the past, switch to ADV monotherapy was suggested as an option for the treatment of LAM resistance, leading to frequent development of ADV resistance. However, ADV monotherapy has been still used in LAM-resistant patients because of low cost in Korea. The aims of this study were to evaluate the virologic response and virologic breakthrough during adding on LAM in LAM-resistant patients receiving ADV monotherapy.

Methods: The study population comprised 99 patients with LAM-resistance. We divided them into 3 groups (Group 1: switch to ADV monotherapy, N=58, Group 2: add on ADV to ongoing LAM, N=25, Group 3: add on LAM to ADV monotherapy, N=16). HBV DNA levels were assessed at baseline and every 3 months during therapy. Serum HBV DNA levels were measured by bDNA assay or the COBAS TaqMan™ HBV test.

Results: The median treatment duration for group 1, group 2, and group 3 was 42.0, 20.6, and 31.8 (18.7 mon. of ADV+13.1 mon. of LAM) months, respectively. Cumulative rate of virologic breakthrough in group 1 was 5.2%, 19.0%, and 25.9% at 12, 24, and 36 months of treatment, respectively. Virologic breakthrough was not detected in group 2 and group 3 (p=0.016, group 1 vs. group 2 or 3). In group 3, median serum HBV DNA levels were 4.22 log10 copies/mL prior to LAM administration. Median serum HBV DNA changes from baseline (log10 copies/mL) were -0.91, -1.93, -1.87 and -1.74 at week 12, 24, 36 and 48, respectively.

Conclusions: Later add on LAM to ADV monotherapy prevented the development of ADV resistance in patients with LAM resistance effectively, comparable to ADV add on to continuing LAM therapy.